Изменчивость и генетика человека

Исследование закономерностей наследования генотипических особенностей, мутаций, множественного аллелизма, сцепления с полом, кроссинговера у человека как биологического вида и методов их изучения составляет один из разделов частной генетики человека.

Главной целью этого раздела генетики является разработка путей сохранения, продления и оздоровления жизни человека, а также выявление его истинных способностей.

Каждый нормальный человек к одному виду деятельности способен больше, чем к другому. Потенциально, т. е. генетически, человек несравненно богаче по своим возможностям, но он никогда не реализует их полностью в своей жизни. Это объясняется тем, что до сих пор еще не выработано методов выявления истинных способностей человека в процессе его детского и юношеского воспитания, а потому и не предоставляется адекватных условий для их развития. Мало того, в условиях капиталистического общества подавляется всякая возможность выявления генетических способностей и их развития у людей неимущих классов. По мере развития социалистического способа производства, повышения благосостояния и культуры и создания равных материальных благ открываются широкие возможности выявить генетические потенции каждого члена общества. В этом залог успеха интеллектуального прогресса человека в социалистическом и коммунистическом обществе.

Внешней средой для человека являются социальные условия и физические факторы среды, которые в большинстве случаев он сам создает. Однако каждый человек имеет свою биологию и наследственные особенности: в природе нет двух идентичных людей как по фенотипу, так и по генотипу (кроме однояйцевых близнецов).

Это разнообразие свидетельствует и о том, что в человеческой популяции идет процесс интенсивного генетического расщепления. Комбинаций одних только негомологичных хромосом в мейозе у человека может быть 8 388 608.

Генетика человека изучает:

  1. генетическую детерминацию физиологических, биохимических и морфологических свойств отдельных тканей и органов, человека, нервно-гуморальную координацию его психической (эмоциональной) и интеллектуальной деятельности;
  2. статистические закономерности распределения генных частот в микропопуляциях;
  3. методы защиты генотипа человека от поражения различными факторами среды — химическими агентами в производстве, ионизирующей радиацией, фармакологическими препаратами, космическими излучениями и др.
  4. генетическую обусловленность болезней, их передачу в поколениях, проявление в онтогенезе, распространение в популяциях, возможность медико-генетических консультаций по вопросам наследственных болезней, географическое распространение и т. д.;
  5. роль наследственности и среды в формировании личности;
  6. молекулярные механизмы памяти, основанные на принципе кодирования и передачи наследственной информации;
  7. роль сигнальной системы в накоплении и передаче в поколениях приобретенной в онтогенезе информации, и т. д.

В современной генетике человека определилось несколько самостоятельных разделов: генетика крови и иммуногенетика, генетика соматических клеток, генетика нервной деятельности и поведения, радиационная, фармакологическая, эндокринологическая генетика и др.

Из перечисленных разделов здесь рассмотрим лишь некоторые, так как выше уже были приведены многие примеры, и, кроме того, за последнее время вышел ряд вполне современных и просто изложенных монографий по генетике человека.

Охарактеризуем в общих чертах уровень исследования генетики человека и ее особенности. Критерием генетической изученности объекта является наличие генетических карт, установление групп сцепления и количества локализованных в них генов. Для человека описано большое количество различных мутаций, выявлен характер их наследования, установлены серии множественных аллелей, сцепленные и несцепленные с полом гены, открыты и изучены явления нерасхождения хромосом и различные хромосомные перестройки.

Однако генетические карты хромосом человека находятся все еще в начальной стадии изучения. Согласно К. Штерну, достоверно установлено всего лишь три группы сцепления генов в аутосомах человека из 22 возможных. В каждой группе сцепления известно лишь по два гена, расстояние между ними установлено по частоте рекомбинаций.

В 1-й группе сцепления между генами Lu (группа крови) и Se (сектор — ген, определяющий растворимые в воде некоторые формы антигенов АВ0) расстояние 9%, во 2-й группе сцепления между генами Rh (резус-фактор) и ЕI (эллиптоцитоз — овальная форма эритроцитов) — 3%, в 3-й группе сцепления между генами N (синдром дефекта ногтей и коленной чашечки) и I (ген группы крови АВО) — 10%. Для Х-хромосомы человека известно значительно большее число мутантных генов. Однако и для нее с помощью рекомбинаций локализовано лишь 4 гена: цветной слепоты (с), гемофилии (h), мышечной дистрофии (m) и куриной слепоты (n). Процент рекомбинаций между h и с составляет 10%, между c и m — 25%, между c и n — 50%.

Трудность локализации мутантных генов у человека вытекает из факторов, затрудняющих его генетический анализ, вследствие того, что очень низка частота встречаемости сцепленных мутантных аллелей в одной семье. Многие гены имеют низкую пенетрантность и экспрессивность, которые обусловливаются не только генотипом носителя, но и сильным влиянием физиологического состояния материнского организма на развитие плода.

Очевидно, что наследственная детерминация любого из признаков не может быть обусловлена одним геном. Тем более это справедливо для сложных физиологических функций организма человека: для проявления различных способностей, психической деятельности, эмоциональности, роста и т. д.

Изучение наследственности человека особенно наглядно показывает, что фенотипическое выражение даже таких «элементарных» признаков, как пигментация кожи, есть результат полигенного определения. По-видимому, только на молекулярном уровне, когда идет речь об элементарной структуре белковой молекулы (замена одной аминокислоты другой), можно говорить о моногенной при: роде признаков, как, например, в случае строения аномального гемоглобина крови.

Хромосомное определение пола у человека генетически твердо установлено: XX — женщины, XY — мужчины. Обнаружение аномальных наборов хромосом (например, Х0 — женский пол и XXY — мужской) доказало, что Y-хромосома имеет решающее значение для определения мужского пола у человека, так же как, по-видимому, и у некоторых млекопитающих.

У человека, так же как и у различных животных, найдены гинандроморфы и гермафродиты. Теоретически первичное отношение по полу у человека должно быть 1:1, однако среди новорожденных число мальчиков преобладает, и в разных популяциях рождается от 101 до 113 мальчиков на 100 девочек. Это соотношение полов при рождении является вторичным, так как с момента зачатия и до рождения происходит гибель части эмбрионов, причем мальчиков отмирает больше, чем девочек. То же самое имеет место в течение всей жизни, благодаря чему с увеличением возраста в численном отношении все более преобладает женский пол. Считается, что первичное отношение полов при зачатии составляет около 150 мальчиков на 100 девочек. Причины отступления от первичного определения пола (1 : 1) пока не ясны. Предполагается, что сперматозоиды, несущие Y-хромосому, обладают большей оплодотворяющей способностью, нежели сперматозоиды, несущие Х-хромосому.

Как мы уже говорили, следует строго различать мутационную изменчивость в половых и в соматических клетках. Мутации в гаметах вызывают наследственную аномалию у ребенка. Мутации, возникающие в соматических клетках в ходе эмбриогенеза человека, определяют врожденные, но не наследственные свойства. Последние могут имитироваться фенокопиями, морфозами и другими изменениями во время внутриутробной жизни.

Возникновение мутации от доминантной аллели к рецессивной и обратно можно выявить только генетическим методом. Наиболее доступна для изучения мутация от рецессивной аллели к доминантной.

Общая частота мутации в одном локусе от нормальной аллели к мутантной колеблется в пределах от 1 : 10 000 до 1 : 100 000 гамет. Хотя общее число локусов у человека пока нельзя сосчитать, тем не менее подсчет мутаций, особенно вызывающих различные аномалии, имеет важное значение. По расчету К. Штерна, в каждом поколении появляется 2% людей с патологическими мутациями, что в пересчете на общее население земного шара составит 74 млн. людей, приобретающих аллель какой-либо наследственной болезни. Эти мутации возникают в каждом поколении. Одни из них остаются в гетерозиготном состоянии, а другие со временем переходят в гомозиготное состояние или подавляются различными генами-ингибиторами. Во всех случаях мутации составляют генетический груз генофонда человечества. Лишь очень небольшая доля мутаций может быть полезной для эволюции человека, другая же — значительно большая — отягощает наследственность.

Изучение соматических мутаций у человека имеет несколько аспектов; наиболее важные из них имеют отношение к проблеме рака. Существует гипотетическое, но достаточно аргументированное, предположение, что рак есть следствие мутаций генов, контролирующих цикл деления и функционирование соматических клеток, в результате которых клетки начинают бесконтрольно и непрерывно делиться. Если даже признавать вирусную гипотезу происхождения рака у животных, то и в этом случае можно предполагать роль соматических мутаций, которые создают компетентность (глава 16) клеток к определенным штаммам вирусов, вызывающих безудержную пролиферацию клеток. У человека вирусная природа рака пока не установлена.

Причиной всех типов мутаций — генных и хромосомных, мутаций в половых и в соматических клетках является действие факторов внешней и внутренней среды организма. Хотя прямого учета индуцированных мутаций у человека не производилось, но на основе экстраполяции можно с полным правом утверждать их наличие. Судя по исследованиям на других животных, мутации у человека вызываются всеми видами ионизирующих излучений (рентгеновыми и гамма-лучами, нейтронным излучением и пр.) как при остром, так и хроническом облучении. Смертельная доза для человека около 450 μ.

Здесь уместно сказать о так называемой «удваивающей дозе». Под «удваивающей дозой» понимают такую дозу радиации, которая удваивает частоту спонтанных мутаций. Для человека считается, что эта доза равняется 10 μ. Однако нам представляется, что существующие расчеты исходят из неточных исходных посылок. Уровень спонтанных мутаций зависит не только от факторов внешней среды, но и от возраста и физиологического состояния организма. Кроме того, эффект ионизирующих излучений на мутации может усиливаться комбинированным влиянием других факторов или фактора, действующего до или вслед за облучением (последействие). Поэтому принятое значение удваивающей дозы не может считаться окончательно установленным.

Теперь становится очевидным, что химические мутагены, воздействию которых человек подвергается на ряде производств (отработанные газы, ряд лечебных препаратов и т. д.) несут грозную генетическую опасность. Но среди химических веществ встречаются и такие, которые, по-видимому, могут быть «антимутагенами», снижающими процент мутаций. К последним относят стрептомицин, сульфамидные препараты и др. Однако проблема подавления индуцированных и спонтанных мутаций еще не решена. Важно обратить внимание на то, что мутационный процесс в отсутствие или при недостаточности элиминирующего действия отбора представляет собой источник патологических изменений. Поэтому поиски предупредительных мер против факторов индуцированного мутагенеза являются одной из кардинальных задач в генетике человека.

Очень важный раздел генетики человека представляет генетика крови. Кровь любого человека может относиться к одной из нескольких различных групп в зависимости от характера реакции, происходящей при смешении крови разных лиц, между эритроцитами одного человека — донора и плазмой крови другого — реципиента. В плазме крови содержится фиброген, который является свертывающим началом, и если его удалить, то остается сыворотка. Выделенные из крови и помещенные в сыворотку той же крови эритроциты не склеиваются, не образуют комков и равномерно распределяются в сыворотке. Если же соединить эритроциты одного человека с сывороткой крови другого человека, то реакция возможна двух типов: либо произойдет склеивание эритроцитов — агглютинация, либо не произойдет. Таким путем были открыты основные системы групп крови у людей — АВ0, Rh, MN и SS. Сейчас насчитывают около тысячи групп и подгрупп крови. Реакции агглютинации определяются свойствами как эритроцитов, так и сыворотки. Разберем эти свойства на примере групп крови системы АВ0, открытой К. Ландштейнером в 1901 г.

Эритроциты обладают субстанцией, называемой антигеном (агглютиногеном) А или антигеном В, но они могут не обладать ни тем, ни другим (0) или обладать сразу обоими (АВ). Сыворотка той же крови может содержать антитела, или агглютины: анти-В, анти-А, либо оба вместе или совсем не содержать. Кровь одного человека не содержит таких антител, которые могли бы свертывать его кровь, так как образование комков приводило бы к закупорке сосудов.

Для всех групп крови характерны следующие свойства:

  1. антигенные свойства определяются поверхностью эритроцитов;
  2. эти свойства наследственно обусловлены;
  3. они не изменяются под влиянием внешних условий в течение всей жизни человека;
  4. во многих случаях антигены проявляются в фенотипе независимо от гомо — или гетерозиготности особи.

Группы крови человека интенсивно изучаются во многих направлениях, а результаты используются как для решения различных общегенетических проблем, так и задач практической медицины.

О генетической детерминации группы крови системы АВО и характере наследования гена I, определяющего группу крови, мы говорили с рассмотрением явления множественного аллелизма. Напомним, что ген I не сцеплен с полом, и у него отсутствует доминирование. Долго считали, что несовместимость по группам АВ0 обнаруживается только при переливании крови; в последнее время получены данные, которые говорят, что несовместимость может проявляться между матерью (группы 0) и плодом (групп А и В), приводя к ранним абортам. За последнее время установлено также, что у людей с группой крови АВ0 встречаются два типа: антигены одних растворимы в воде и выделяются при секреции различных желез (они содержатся, в частности, в слюне), антигены других не выделяются. Люди с группой крови АВ0, выделяющие антигены, названы «секреторами», не выделяющие — «несекреторами». Эта альтернативная пара признаков антигенов крови у людей определяется одной парой аллелей: «секреторы» — SeSe или Sese и «не секреторы» — sese. Группу крови АВО у людей с доминантной аллелью Se можно определять не по крови, а по слюне. Частота встречаемости гена Se у европейского населения достигает 50%.

Группы крови человека MN открыты в 1927 г. N и М являются антигенами, которые находятся в крови любого человека. Они встречаются в отдельности, но могут присутствовать и одновременно. Антитела, соответствующие антигенам М, N и MN (естественные агглютинины), у людей не встречаются. Известно, что ген, определяющий эту группу крови, наследуется по типу аутосомных и что у него отсутствует доминирование. По силе реакции агглютинации в системе MN выделяют несколько подгрупп, связанных с серией аллелей.

В 1940 г. была открыта группа крови по резус-фактору Rh. Существуют две точки зрения о наследственности этого фактора. Первая исходит из того, что резус-фактор определяется аутосомным геном, представленным серией из 8 аллелей; наличие резус-фактора (7 аллелей) доминирует над его отсутствием (1 аллель). Исследователи, придерживающиеся другой точки зрения, считают, что наследуются три абсолютно сцепленных гена, каждый из которых представлен двумя или более аллелями. Обе концепции одинаково хорошо объясняют имеющееся фенотипическое разнообразие групп крови Rh и характер наследования этого гена. Естественных антител в организме человека нет, но при попадании в резус-отрицательный организм (при переливаниях крови, беременности) резус-фактор вызывает образование антител, т. е. он является изоантигеном. С этим и связаны вредные последствия при беременностях и при переливаниях крови, не совместимых по резус-фактору, вызывающие гемолитическую желтуху у новорожденных, о чем уже шла речь. Группа крови Rh имеет очень большое значение в медицине, так как частота встречаемости резус-положительных аллелей среди европейцев составляет 85%, а резус-отрицательных — 15%.

Изучение групп крови показало, что каждый человек может быть охарактеризован определенным и неповторимым сочетанием этих групп. Здесь мы не будем останавливаться на дальнейшем анализе генетики крови, и желающих ближе познакомиться с данной проблемой отсылаем к превосходным сводкам К. Штерна и В. П. Эфроимсона.

Генетический анализ групп крови человека оказывается очень сложным, и теперь принято определенные группы называть системами: система АВ0, система резус и т. д. Элементарное представление о генетической детерминации серологических реакций ген — антиген — антитело не удовлетворяет исследователей. Взаимоотношение и взаимосвязь между геном, антигеном и образующимся антителом оказываются нераскрытыми. По гипотетическим представлениям К. Штерна, данные соотношения между тремя звеньями ген — антиген — антитело могут быть различными. Однако не вызывает сомнения, что инициатива детерминации антигенов и антител остается за генами.

Изучение связи между рядом заболеваний и группами крови убедительно показало, что в ряде случаев существует известная корреляция: раком желудка, например, чаще заболевают люди с группой крови А, язвой — люди с группой крови 0. Как было уже указано, ген Iв максимально распространен в странах, где были эпидемичны чума и оспа (Монголия, Индия, Китай).

Таким образом, группы крови могут быть использованы как генетическая модель для изучения движения народов и состава их популяции (демографическая генетика). Изучение характера наследования резус-фактора позволило уже сейчас избавить человечество от фатальной гибели новорожденных с гемолитической желтухой, так же как и открытие групп крови АВ0 в свое время открыло широкие возможности для переливания крови. Данные по группам крови человека сыграли немалую роль в теории множественного аллелизма так же, как и в понимании генного определения строения гемоглобина. Сравнительное исследование групп крови у человека и животных оказывает неоценимую услугу для установления филогении видов.